编者按：
21青藤是21世纪经济报道、21世纪新健康研究院打造的与企业共同成长专题栏目，讲述企业故事、创始人故事，链接产业与资本，一起助力中国创新发展。
(资料图片仅供参考)
“从职业经理人到公司CEO，我现在每一天都是在跳出舒适圈，这对我来说是一个有意思的旅程，我也很幸运有一个可以补足我短板的团队。”诺令生物CEO毛雯，北大毕业后赴美留学，经历过跨国医药企业、互联网创业项目、世界经济论坛的摸爬滚打，毛雯深知只有顺从内心，才能打破固有模式，开创属于自己的事业天地。
毛雯当下的这个事业天地，则是一个看似“窄众”的一氧化氮（NO）。NO是首个被发现参与细胞信号传导的内源性气体分子，对人体各大系统，如心血管、神经、呼吸等都发挥着重要的调节作用。Robert F. Furchgott等三名美国科学家就曾因发现一氧化氮可在人体中成为信号分子而获得1998年诺贝尔生理学或医学奖。
尽管NO吸入治疗在欧美得到广泛应用并引领市场发展，但在中国市场，它几乎还是一条未被开发的新赛道。2018年4月毛雯与合作伙伴们在南京成立了诺令生物，当时是国内首家专注于NO气体治疗的企业；2019年他们正式启动项目，快速成长为掌握NO气体检测及气体疗法各项技术的平台型企业，直到2022年4月，其旗舰产品INOwill系列便携式一氧化氮治疗仪成功获批三类医疗器械上市，对肺动脉高压等急重症治疗发挥巨大的作用，也填补了目前中国市场上高端NO吸入治疗产品的空缺。诺令生物也于当年开启了商业化元年，预计未来3年将有6款产品获批，收入复合增长率能达到120%。
在这期间，诺令生物也获得了多家明星资本加持，如北极光创投、礼来亚洲基金、本草资本、基石资本、江北科投基金等。在资本支持下，诺令生物在快速发展的过程中也在做中长期发展规划，其中包括聚焦重症救治、布局药械组合及进军家用市场等。
“但发展过程中挑战也是不可避免的，以NO吸入疗法为例，其在中国市场的推广和急重症救治的布局面临着诸多挑战，这包括医院ICU设置和管理的差异、各省份医疗服务价格新增或者修订的难题等；而药品与医疗器械共同组成的药械组合产品，壁垒也是极高。”毛雯向21世纪经济报道记者指出，为了开展相关临床研究与市场推广，支持中长期发展，诺令生物也在开启新一轮融资。
与此同时，毛雯也强调要正视当下的投资环境。两三年前，一级市场刚刚经历了一个PE、PS、DCF估值法统统失效的疯狂时代，众多VC/PE机构依然在痛苦地消化着前两年投资的高估值项目。无论是VC还是PE，口头禅都变成了“投早投小”，更多的专注在投入较少的A轮投资。对此，毛雯向21世纪经济报道记者表示，融资仍是双向选择过程：“在投资早期我们可能会更加看重机构的名气，到了这一轮我们更希望能够寻找战略协同的公司，但最终还是要看我们对于整体情况的评估与把控。”
“杀入”NO治疗新赛道
出生于北京的毛雯，从小就是“反内卷”的非典型学霸。北京大学生物学本科毕业后，22岁赴美国南加州大学留学攻读生物学博士，后又在全球知名企业雅培的美国总部担任6年高管。
在雅培期间，毛雯曾主导“辅理善瞬感扫描式葡萄糖监测系统”项目，参与了创新型医疗器械的生命全周期管理过程。在负责这一项目的6年时间里，毛雯积累了大量的产品经验，也为她后来创业打下了坚实的基础。
2016年，毛雯回国，在朋友的邀请下加入了一个互联网创业项目。虽然项目最终倒在了共享经济的寒冬之中，但这段创业经历让毛雯完成了从一个职业经理人到创业者的转变，加深了她对于投融资的理解，并且让她坚定了自己创业的决心。
“向优秀者学习，与优秀者为伍的经历是宝贵的。”这是毛雯的心得。
在达沃斯世界经济论坛这一平台工作的一年半给了毛雯二次创业的契机。她在担任中国精准医疗项目负责人时，遇见了多年从事传感材料、一氧化氮缓释材料和发生技术基础研究和开发应用的秦玉博士。
NO无色无味，其结构简单，化学性质活泼，是一种活性很强的气体分子自由基，对人体具有广泛的生理学效应，包括血管舒张、支气管扩张、线粒体呼吸抑制、血小板和白细胞活化以及平滑肌增殖调节等，在心血管系统、免疫系统、消化系统、神经系统以及呼吸系统等方面均发挥着重要的调节作用。
1998年，Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad 3人因在"NO作为心血管系统的信号分子"研究中的杰出贡献获诺贝尔生理学-医学奖。1999年，全世界首款医疗级NO钢瓶气体INOmax 获FDA批准上市，标志着NO医疗翻开新篇章。随后，NO吸入疗法逐渐应用于临床治疗包括新生儿持续性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、急性肺炎、肺水肿、肺心病、支气管哮喘、吸入性肺损伤、肿瘤、COVID-19等相关疾病，成为ICU重要的急救方式之一。
20年多年来，NO吸入治疗在欧美被广泛用于急救，并建立治疗规范，引领市场发展。NO吸入疗法技术及产品多集中在美国，主要供应商包括Mallinckrodt、Praxair、SLE、Origin、Air Liquide等。NO吸入治疗具有如此多的功效，但在中国市场几乎还是“无人区”。
以新生儿缺氧性呼吸衰竭为例，该病可由多种原因引发，但最常见的是持续性肺动脉高压。这是一种致命性疾病，国内目前传统治疗方法是使用工业NO钢瓶或西地那非（俗称“伟哥”）。然而工业NO钢瓶设备体积庞大、监测不够精密、气体来源受限，存在一定的安全风险。西地那非通过抑制人体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用，但会带来头痛、呕吐、视力异常等副作用，且并不适用于新生儿。
秦玉曾在美国密歇根大学研究多年NO气体治疗技术，彼时正发愁如何将手上的科研成果转化为临床产品。与毛雯结识后，秦玉向其咨询临床注册商业化策略，相处期间两人建立了很深厚的信任基础。面对中国NO治疗的临床空缺，二人一拍即合，决定推动NO治疗技术从实验室的基础研究到商业化的转换。
据市场调查网发布的《中国NO吸入疗法行业竞争现状分析及企业投资策略研究报告》显示，受COVID-19疫情推动，NO吸入疗法市场发展加速，预计2026年，全球NO吸入疗法市场规模将增长至150亿元，2022年-2026年均复合增长率达到14.8%以上。
基于信任与对市场的看好，秦玉将其在NO领域所有的专利文献和人脉全都给毛雯，2018年4月，诺令生物在南京成立，立足于自主研发的一氧化氮即时发生及缓释控制分子技术平台（NOGMT），为气体检测及治疗领域提供突破性临床解决方案。毛雯担任CEO，秦玉出任CSO。
随后，毛雯又找来曹贵平担任首席商务官，并且在怀孕期间三顾茅庐邀请在GE医疗任职12年、负责呼吸麻醉等高端产品平台开发的张煜彦加入，负责领导40多人的研发团队。此外，诺令生物还聘请了美国密歇根大学化学系教授Mark Meyerhoff 作为科学顾问。发展至今，团队整体规模约有150人。
布局急重症救治
在团队共同努力下，2022年4月，诺令生物旗下产品INOwill系列一氧化氮治疗仪获批上市，主要适应症为成人及小儿肺动脉高压。
肺动脉高压是一种常见、多发，且致残率和病死率均很高的疾病，被视为“心肺血管系统的癌症”。常见症状包括活动后气促、疲乏、心绞痛等。随着肺动脉压力升高，患者的心脏负荷会持续加重，最终导致右心室肥大、衰竭，甚至死亡。 很多心肺危重症如先天性心脏病、肺动脉阻塞性病变、慢阻肺病、高原性肺水肿等，都有可能伴随肺动脉高压指征。
截至2022年末，中国大陆地区已有超过80家重点医院使用iNOwill治疗仪进行危重症临床救治，超过300例危重症患者，其中22例危重症新生儿获免费志愿救治。
毛雯进一步向21世纪经济报道记者介绍称：“特发性肺动脉高压相对罕见，而很多疾病比如小儿先心、胎粪吸入综合症等都可能会引起肺动脉高压，在这些症状下都需要使用NO进行治疗。在看到了真正的市场需求以后，我们决定布局更广泛的临床使用。”
目前诺令生物正在从商业化转换逐渐过渡到公司的中期发展规划——布局急重症救治，而这也是国家重点发展的方向。
2022年10月26日，国家卫生健康委办公厅发布《关于印发国家重症医学中心和国家重症区域医疗中心设置标准的通知》，其中在重症医学相关核心技术清单中就包括一氧化氮疗法。
实际上，目前国内布局一氧化氮疗法的企业并不多。毛雯向21世纪经济报道记者表示，在上述通知出台后，有许多临床医生向他们询问NO相关的治疗技术，并表示目前没有太多好产品。这也让诺令生物再次意识到了NO吸入技术在临床市场仍存在的大量空缺，更坚定了其布局广泛的肺动脉高压治疗和危重症救治的决心。
不过，毛雯也特别强调，将一个好的产品打造出来前需要做大量的临床对接的工作，因此，在给INOwill系统下定义的时候，他们走访了近二十个医生，输入临床上对于产品设计的需求。“医疗器械很多需求都直接来源于一线的医生。”比如，基于医生的反馈，诺令工程师对INOwill的外形和功能进行修改和差异化设计，最终将耗材放置到机器外，使它区别于麻醉机与呼吸机，便于临床医生在巡查时的识别。
尽管如此，目前NO吸入治疗产品推广仍面临一些挑战。首先，国内医院的ICU设置和管理存在很大的差异。例如，常见的ICU类型包括与心脏手术相关的心外科ICU（CSICU），以及面向儿童的ICU，分为新生儿ICU（NICU）和小儿ICU（PICU）。此外，还有如急诊ICU（EICU）等各种类型。各个医院的分类方式各异导致了诊疗流程在各个医院之间的差距。这样的复杂性增加了NO吸入技术的推广以及急重症的布局难度。每个医院和科室的需求不同，需要具体问题具体分析，提供符合他们使用场景的服务和产品。
另外，许多基层医院尚未建立ICU，因此对于低龄儿童和高龄合并基础疾病的高风险人群，要直接转诊到三级医院。针对这一问题，诺令生物还需要重点研究如何在转诊过程中提供技术支持，比如设备如何在急救车上陪伴患者，满足患者在转诊过程中的需求，协助他们在处理重症患者时与上级医院对接。
除此之外，由于每个省份乃至不同级别的医疗机构都有医疗服务价格设定的差异，而作为一款从无到有的创新产品，无合适的物价标准对诺令生物构成了挑战。因此，诺令生物在市场物价准入方面持续发力，力求将产品推广全国，挽救更多的病患。
诺令生物旨在打造高端气体治疗及气体检测生态体系。毛雯表示，目前公司在研发上的投入占30%-40%。除了已知的肺动脉高压NO吸入治疗外，诺令生物还在积极研发其他应用领域的新治疗方法，例如，针对糖尿病足和慢性阻塞性肺病的NO治疗研发已经进入预临床阶段。目前，以NO为主导治疗慢阻肺和糖足在国内市场是一片空白，即使是在全球都是临床研究状态，在美国只进入到临床二期和三期。
对于NO治疗这个蓝海领域，毛雯强调最重要的是要把“蛋糕做大”。“我们其实带动的是一个行业。现在我们确实有同行竞品，有同行竞争，但纵然是这样，还是要把行业带大，共同构建合规生态实现共赢。”
长期布局
如果按阶段性来分，布局急重症救治是诺令生物中期目标，那推出药械组合产品则是其长期目标，这个难度也并不小。
根据《关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2021年第52号）》，药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的医疗产品。以药品作用为主的药械组合产品，应当按照药品有关要求申报注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，应当按照医疗器械有关要求申报注册。
近年来，药械组合产品的注册申报种类和数量日益增多，产品技术难度不断上升，创新型组合产品不断涌现。但目前，中国对于药械组合的审批需要药审部门和器审部门共同完成，管理流程也仍在探讨和优化中，因此药械组合产品获批较少。6月26日，国家标管中心官网汇总公开了2022年6月1日至2023年5月31日期间的药械组合产品属性界定结果，包括以药品为主的药械组合产品4个，以医疗器械为主的药械组合产品43个，不属于药械组合产品28个。
也正是因为药械组合产品的研发和审批难度大，完成商业转化所需的时间较长，许多厂家对于药械组合产品这一赛道望而却步。
对此，毛雯感同身受：“如果诺令生物几年前就做药械组合产品的研发可能对于估值拉升会更有帮助。但是我们看了过往一些国内的药械组合产品，发现申报周期太长，可能需要三年以上。考虑到产品的商业化以及企业的成功，诺令生物还是选择先以医疗器械作为切入点。”
虽然目前国家药监局对于诺令生物的产品定位是医疗器械，但从长远发展角度，诺令生物仍希望布局药械组合，提高在危重症救治布局中的技术壁垒。
目前诺令生物正在研发的一款产品是基于NO缓释的导管。这种导管本身是一个医疗器械，但一旦加入了缓释NO体系，它就成为了一个药械组合。对于如心脏补片，心肌受损保护等治疗，药械组合能发挥巨大的作用。例如，仅依靠一个支架或球囊可能并不足够，但如果能在其中加入抗菌抗凝的NO，便能极大提升治疗效果。这种药械组合的研发思路，将更有助于诺令生物长期在急重症救治上的布局。
目前药械组合所用材料的研发是国际技术前沿，然而也是一个"卡脖子"技术。新研发的药械组合产品能否被药典接受，能否通过其毒药理论证，都是需要面临的问题。尽管面临挑战，但诺令生物已将药械组合定位为公司的长期发展蓝图，将在未来5到10年内进行积极布局和研发。
毛雯表示，中国正在经历从劳动密集型人口向技术密集型人口的转变，形成了“工程师红利”。
一方面，随着国家的高度重视和大量海外高级教授及人才的回归，中国医药研发领域的面貌正在发生深刻变化。近年来，中国极力鼓励科研成果的转化，这也为医药研发提供了更多的可能性和发展方向。
另一方面，我国的本土技术已经进入了一个可转化的阶段，不再只依赖于引进技术。对于公司来说，工程类的工作变得更为容易。工程领域的开发与研究，特别是在工程电子领域，也正在逐渐赋能到生物医药领域。
虽然具有广阔前景，但毛雯仍强调药械组合产品和缓释材料的研究将是一个漫长和持久的过程：“如果没有五六年的深入研究，其商业化仍难以见到曙光”。
目前，诺令生物在商业化后取得了6000万级以上的收入，这对一个在2018年才成立的公司来说是相当不错的成绩。
在融资上，经过技术、团队等方面等综合评估后，诺令生物已完成四轮融资，投资方有礼来亚洲基金、北极光创投、基石资本、本草资本、鹰盟资本等知名机构。
毛雯表示，每一轮融资，投资人看重的侧重点都不太一样。在天使轮的时候，美国的同行竞品都还没有获批拿证，整个行业都是在黑暗中摸索，因此投资人更多的是基于相信创始团队进行投资。而在后来的一些轮次中，有的公司更看重的技术壁垒，有的则从更综合的层面评估。
值得注意的是，在每一轮投资中，诺令生物都没有选择估值最高的机构。“我们还是不能简单的追求估值，其中的一些因素比如条款也是非常重要的。”
事实上，诺令生物的选择是明智的。两三年前，一级市场刚刚经历了一个PE、PS、DCF估值法统统失效的疯狂时代，众多VC/PE机构依然在痛苦地消化着前两年投资的高估值项目。整个中国一级市场后期融资活跃度出现了大幅的下降。在毛雯看来，如果在前面的估值过高，后期的路会走得很痛苦。
2023年，诺令生物亦有计划进行新一轮融资，开展相关临床研究与市场推广。虽然感受了目前市场融资带来的一些压力，但毛雯还是表现的很轻松。“公司内部其实都没有把融资或者上市当作‘大事’去聊，目前我们还是希望能够稳扎稳打，让诺令生物变成一个能够持续‘造血’的企业。”
企业档案：诺令生物于2018年4月在南京成立，在南京江北新区设立研发生产总部，并在北京建立医学市场中心，在长沙建立医疗消费品运营基地，在海口设立海外业务承接平台，在美国加利福尼亚州设立海外运营办公室，目前已完成B轮融资，获得了礼来亚洲基金、北极光创投、本草资本、鹰盟资本等知名机构超亿元投资。
